在哺乳动物中，体型越大往往意味着寿命越长。小老鼠只能活两三年，而某些鲸鱼能活近 200 年。
不过，如果比较同一个物种内部，情况却正好相反——体型较小的个体往往比体型较大的更长寿。狗就是一个典型的例子。
爱狗人士和主人早已对这种现象深有体会：大型犬往往比小型犬长得更快，但也死得更早。为了弄清楚究竟是什么缩短了狗狗陪伴人类的时光，科学家们一直在全力探索背后的深层原因。
“狗是研究衰老的绝佳模型，因为同一个物种内部的寿命差异非常悬殊。”研究的高级作者、亚利桑那州立大学生命科学学院兼进化与医学中心教授诺亚·斯奈德-麦克勒说道。
大型犬不仅寿命更短，也更容易患上各种与衰老相关的疾病。
如今，我们终于要解开这个谜团了。
亚利桑那州立大学研究人员领衔的一项新研究，首次从分子层面给出了令人信服的解释：关键答案可能在于衰老特征如何重塑狗狗的 DNA 。这项研究发表在《科学》（Science）杂志上。
科学家从狗狗衰老过程中学到的知识，也为研究人类自身衰老打开了一扇重要窗口。
“作为人类的伴侣动物，狗狗也是研究人类健康的强有力模型，”诺亚·斯奈德-麦克勒表示，“它们和我们生活在一起，共享生活经历与环境；而我们对宠物的爱，意味着我们会为它们提供食物、运动和终身医疗保障。因此，我们可以在这些寿命较短的宠物身上获得发现，并将其转化为对人类有益的成果。”
亚利桑那州立大学研究员诺亚·斯奈德-麦克勒长期致力于深入了解动物衰老的原因，并将这些知识应用于人类衰老研究。他的新研究依托于“犬类衰老研究项目”中 864 只狗狗的数据。图中他正与自己的两只爱犬合影，分别是 7 岁的霍默（下方）和 4 岁的朱诺（上方）。
“跳跃基因”
依托来自犬类衰老研究项目中 864 只狗狗的数据，科研团队绘制出了全基因组范围内的 DNA 甲基化图谱。
DNA 甲基化属于表观基因组的一部分。它能在不改变 DNA 序列的前提下，控制基因的表达与开关。表观基因组还会对饮食或压力等环境信号做出反应。更关键的是，DNA 甲基化是科学界公认的评估衰老与 DNA 调控的重要化学标志。
研究发现，随着时间推移，衰老会导致这些调控标志大面积缺失，尤其是在基因组中被称为“跳跃基因”或转座子的区域。其中一类名为 LINE1 的跳跃基因，被证实是导致生物学衰老差异的关键因素。
LINE1 能够自我复制并插入到整个基因组中，在染色体之间游走跳跃，在此过程中破坏 DNA 。通常情况下，DNA 甲基化会抑制它们的活性；但一旦这些调控标志缺失，它们的活动就会增加，从而引发基因组不稳定、癌症以及其他与衰老相关的疾病。
“我们发现，转座子（尤其是 LINE1）的表观遗传调控，似乎是决定不同狗狗衰老快慢的主要因素。”诺亚·斯奈德-麦克勒说道。
研究显示，基因组中超过 40% 与 LINE1 相关的区域会随着衰老失去甲基化，使其成为受影响最严重的转座子类型。而且，这种甲基化的流失在不同犬种间并不均匀：大型犬的流失速度明显更快。
平均而言，超大型犬每年损失的 LINE1 甲基化比小型犬多出约 35%。
“这是我们见过的最清晰的分子特征之一，完美印证了狗狗体型与寿命之间的权衡关系。”论文共同作者、亚利桑那州立大学生命科学学院及进化与医学中心的研究员布莱斯·马里纳表示，“这表明，大型犬衰老更快，至少部分原因是由于对这些‘跳跃基因’的控制力下降了。”
听完亚利桑那州立大学教授诺亚·斯奈德-麦克勒（左）的讲座后，米拉贝拉居民、退休律师 D·P·斯托勒（右）正在给斯奈德-麦克勒的爱犬朱诺和霍默喂零食。斯奈德-麦克勒的最新研究探索了大型犬寿命较短的原因，其研究发现也有助于我们深入了解人类的衰老。
性别与衰老
这项研究还揭示了雌性（含有两条 X 染色体，即 XX）与雄性（含有 XY 染色体）之间令人惊讶的差异。
研究人员发现，雄性狗狗 X 染色体上的 LINE1 甲基化程度高于雌性。这表明雌性体内这些跳跃基因的活性可能更高，进而可能影响与性别相关的衰老模式。
“这是一个意想不到的发现，”布里安娜·麦考伊说道，这项工作是她在亚利桑那州立大学攻读博士学位期间共同主持的研究课题。“它打破了我们对 X 染色体如何受调控的一些固有认知，也突出了表观遗传衰老过程的复杂性。”
除了这些具体发现外，该研究还强调了表观遗传学在决定健康和寿命方面的重要性。虽然基因序列本身基本固定，但表观遗传标志会随时间推移以及环境因素的变化而改变，这为我们探索衰老生物学开辟了一扇强有力的窗口。
这项研究的规模同样引人瞩目，堪称同类研究中规模最大的项目之一。研究团队通过分析 864 个犬类 DNA 基因组，在庞大且多样化的犬类群体中，对 300 多万个甲基化位点进行了图谱绘制和测序。正是依靠这项浩大的工程，研究团队才得以发现那些在小样本数据集中无法察觉的规律。
诺亚·斯奈德-麦克勒表示：“想要揭示这类见解，像‘犬类衰老研究项目’这样的大型合作项目不可或缺。它们让我们能够将分子层面的变化，与现实生活中健康和寿命的实际差异联系起来。”
这项研究为何重要
科学研究是推动美国进步的无形之手。它解锁新发现，创造新机遇，并开发出新技术与新方法。
人类的犬类伙伴
归根结底，这些发现的影响不仅限于犬类，还可以延伸应用到它们的人类伙伴身上。
诺亚·斯奈德-麦克勒表示：“我们的研究表明，转座因子可能是所有哺乳动物衰老过程中的一个基本组成部分。如果确实如此，那么针对这些因子或调控它们的机制展开研究，可能会成为未来延长人类健康寿命的潜力疗法途径。”
虽然还需要更多研究来确定 LINE1 的活性究竟是衰老的原因还是结果，但这项研究提供了强有力的证据，表明这些基因组区域的表观遗传变化是生物衰老的一大特征，也是导致衰老个体差异的潜在推手。
随着科学家们继续破解衰老的分子机制，有一点正变得日益清晰：健康长寿的秘密不仅藏在我们的基因中，更藏在基因随着时间推移受到的调控方式之中。
编译自 Asu，原文链接：点击阅读。
