自闭症长期以来被视为一个宽泛的「谱系」，涵盖了从无语言能力的儿童到高学历成人的各类人群；然而，来自 Princeton 和 Flatiron Institute 的最新研究挑战了这一传统观念。科学家通过结合脑成像、遗传学和计算科学，识别出四种截然不同的自闭症生物学表型。研究发现，某些导致自闭症的基因突变可能并非在出生时就显现，而是在生命后期才被激活，这解释了为何部分患者确诊较晚。这一发现不仅有助于从生物学层面解开自闭症的复杂谜团，也为未来的精准诊断和个性化治疗提供了全新的方向。
当 Marc 和 Cristina Easton 的儿子 Ellis 在 20 个月大时被诊断为自闭症时，这对来自 Baltimore 的夫妇感到非常困惑。他们的孩子非常合群，这与他们印象中自闭症的刻板印象大相径庭。当时的医生也无法解释原因，更无法告诉他们未来会面临什么。
直到确诊四年后，他们才看到了一丝曙光。今年夏天，来自 Princeton 和 Flatiron Institute 的研究团队发表了一篇论文。这项研究利用成千上万像 Easton 这样家庭提供的医疗数据，证明了自闭症并非单一病症，而是存在四种截然不同的表型。每一类都有其独特的行为模式和遗传特征。
对于 Easton 夫妇来说，这个发现意义重大。「我们看到的不是一种自闭症，而是多种不同的故事，这对我来说非常有道理，」Cristina 感慨道。
几十年来，我们习惯用「谱系」这个弹性极大的词来描述自闭症。但在巨大的差异之下，科学家们一直试图寻找更清晰的生物学解释。现在的研究表明，自闭症可能由分散在人群中的常见基因变异引起。这些变异在特定的组合和环境条件下，会改变人的发育轨迹。
基因拼图中的四种真相
Natalie Sauerwald 是 Flatiron Institute 的计算生物学家，也是这项研究的主要作者之一。她把以前的自闭症研究比作拼图：人们发现拼图碎片总是拼不上，不是因为图案不清，而是因为「盒子里装了好几幅混在一起的拼图」。
Sauerwald 直言：「自闭症不止一种，而是有很多种。」
为了理清头绪，她分析了由 Simons Foundation 管理的庞大数据库，其中包含超过 5000 名儿童的信息。她原本以为结果会像维恩图一样模糊重叠，但数据却清晰地分成了四个拥有独特遗传和行为特征的组别。
这项发表在《Nature Genetics》上的研究详细描述了这四种类型：
- 受影响广泛型（Broadly affected）：这是人数最少的一组，约占参与者的 10%。他们面临的挑战最严峻，特征包括发育迟缓、沟通与社交互动困难，以及影响生活各方面的刻板重复行为。
- 混合型伴发育迟缓（Mixed autism with developmental delay）：约占 19%。这组儿童表现出早期的发育迟缓，但几乎没有焦虑、抑郁或破坏性行为。研究人员称其为「混合型」，是因为他们在社交或重复行为上的表现强度差异很大。
- 中度挑战型（Moderate challenges）：约占三分之一。这组人群表现出自闭症的标志性特征——社交沟通差异和重复习惯，但程度较轻，且没有发育迟缓。
- 社交和/或行为型（Social and/or behavioral）：这是最大的一组，约占 37%。他们按时完成了早期的发育里程碑，但往往在后期面临其他问题，包括多动症（ADHD）、焦虑、抑郁或强迫症（OCD）。
Princeton Precision Health 的主任 Olga Troyanskaya 对此感到惊讶。她指出，社交和/或行为型的儿童通常确诊较晚，往往在 6 到 8 岁之间。相比之下，大多数自闭症儿童在 3 岁前就会表现出明显症状并被确诊。
这项分析表明，这种延迟可能源于出生时就存在的基因突变，但这些基因直到生命后期才被激活。「对我来说，这是最迷人的部分，」Troyanskaya 说，「我们要么认为自闭症是胎儿发育障碍，但这可能只适用于部分儿童。」
这一观点得到了另一项研究的佐证。今年 10 月发表在《Nature》上的另一篇论文也得出了类似结论：基因独特的自闭症形式可能在不同的人生阶段展开。对于 6 岁以后确诊的孩子，他们的自闭症看起来更像抑郁症或多动症，而不是传统的发育迟缓。
追溯外部因素
如果自闭症包含多种不同的状况，那么是什么在生物层面上驱动了这些差异？
虽然目前已确认数百种基因突变与自闭症有关，但基因并不是孤立运作的。科学家们正在探索外部力量，特别是产前环境，看看是什么因素可能「开启」或「关闭」了这些基因。
关于环境因素的讨论时常被政治噪音干扰（例如关于 Tylenol 的争议），但科学界正在进行更细致的研究：
- 永久化学品（PFAS）： Yale 的环境流行病学家 Zeyan Liew 研究了被称为「永久化学品」的合成化合物。虽然未发现母亲接触 PFAS 与自闭症确诊有直接联系，但数据暗示了微妙的相关性：母亲接触水平较高的孩子，往往表现出更多的多动、焦虑和交友困难。Liew 认为这可能是化学物质干扰了大脑快速发育期的激素平衡。
- 时机至关重要： University of Pennsylvania 的教授 David Mandell 正在开发预测模型，以研究药物、空气质量等因素的影响。他强调「时机」可能比「因素」本身更关键。例如当年的沙利度胺（反应停）事件，只有在受孕后第 20 到 24 天服用才会增加自闭症风险。
不同的大脑回路
如果基因和环境的相互作用导致了不同类型的自闭症，那么这种影响最终会汇聚在大脑中。
除了研究大脑化学物质（如叶酸传输受阻）外，科学家也在研究大脑的架构。二十年前，人们注意到部分自闭症儿童在婴儿期大脑生长异常迅速。而最新的见解则更多地关注大脑区域之间的连接。
Yale 的研究员 James McPartland 发现了一个新模式：患有自闭症的成年人，其突触（神经细胞交换信息的连接点）密度似乎比神经典型人群要低。而且在自闭症群体内部，突触连接最稀疏的人，往往在日常社交中面临最大的困难。
McPartland 表示：「我们看到了突触密度与人们面临的挑战之间存在非常强的相关性。」
Ellis 的故事
回到 Easton 一家，他们的自闭症之旅始于 2021 年。
当时 Marc（55岁）和 Cristina（42岁）都在家工作。他们注意到儿子 Ellis 不再像以前那样重复词语，玩耍方式也很特别——给他扁豆，他只会撒着玩，而不是舀或者倒。
现在的 Ellis 已经 6 岁了，虽然不会说话，但他通过音乐与世界交流。心情平复时，他会哼唱动画片的旋律；想吃水果时，有专门的「水果沙拉歌」；他是 Taylor Swift 的粉丝，她的每首歌对他来说都代表着一种特定的情绪或需求。
对于 Easton 夫妇来说，目前通用的「1级、2级、3级」这种基于支持需求的标签过于生硬。Cristina 担心这种线性的分级方式容易让人被简单化处理。
尽管参与 Sauerwald 研究的家庭并未收到个人的分类结果，但 Easton 夫妇一直在讨论 Ellis 属于哪一类。Cristina 认为儿子属于「受影响广泛型」，因为他有发育迟缓和沟通障碍；而 Marc 则认为他是「混合型」，因为虽然不说话，但他能通过其他方式表达需求。
不过，两人都认同这项新研究的价值。它打破了简单的标签，捕捉到了以往描述中缺失的复杂性。
「把人简单地塞进盒子里是危险的，」Cristina 说道，「这就是为什么这项新研究让人充满希望——它终于开始正视人类真实的复杂性。」