几十年来，二甲双胍（Metformin）一直是治疗 2 型糖尿病的首选药。但最新研究表明，关于它在体内的运作机制，我们还有很多未知领域需要探索。它是 2023 年美国处方量第二大的药物。科学家早在 1922 年首次合成了它，并从 20 世纪中叶开始，将其广泛用于治疗 2 型糖尿病。
一直以来，二甲双胍都以强大的降糖效果闻名。然而，2025 年发表在《科学进展》（Science Advances）上的一项研究揭示，这种药物还会影响一个我们从未想到的身体器官——大脑。
“大家普遍认为，二甲双胍主要通过减少肝脏的葡萄糖输出来降低血糖，”美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的神经生物学家福田诚（Makoto Fukuda）在研究发表时表示。“也有研究发现它通过肠道起作用。而我们则把目光投向了大脑，因为大脑是公认的全身葡萄糖代谢的关键调节器。我们研究了大脑是否以及如何参与了二甲双胍的抗糖尿病作用。”
传统观点认为，二甲双胍是通过激活细胞内一种名为 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）的酶来降低血糖的。
然而随着时间推移，越来越多证据表明，这种药的影响范围可能远不止于此。这意味着，二甲双胍可能正对全球数百万患者发挥着不为人知的作用。
福田和他的团队在论文中解释道：“数十年的研究逐渐揭示了二甲双胍更为复杂的作用机制。它不仅限于最初认为的依赖 AMPK 来改善肝脏血糖，还涉及外周器官的多种作用模式。”
为了进一步验证这一范围——特别是二甲双胍的活性是否延伸到了大脑——研究人员采用了小鼠模型。他们通过基因改造，培育出了在大脑下丘脑腹内侧核（VMH）区域缺乏 Rap1 蛋白的小鼠。
在福田实验室之前的研究中，研究人员已经证实，VMH 区域的 Rap1 蛋白有助于调节小鼠的血糖和能量平衡。
在后续研究中，团队想了解 VMH 区域的 Rap1 蛋白是否也是二甲双胍在体内发挥作用的一部分。如果是，这就意味着该药的降糖作用也涉及大脑，而不仅仅是肝脏和肠道。
实验表明，当切除小鼠的 Rap1 基因，导致其细胞无法制造 Rap1 蛋白时，如果给这些小鼠喂食高脂饮食以模拟 2 型糖尿病，二甲双胍就无法降低它们的血糖水平。
这些缺乏 Rap1 的小鼠对其他类型的抗糖尿病药物（包括胰岛素和 GLP-1 受体激动剂）依然有反应。但它们唯独对二甲双胍没有反应，这表明二甲双胍必须依靠 VMH 区域的 Rap1 通路才能发挥降糖作用。
“这一发现改变了我们对二甲双胍的认知，”福田表示。“它不仅在肝脏或肠道中起作用，还在大脑中发挥作用。”
过去人们知道二甲双胍作用于肝脏、肠道和循环系统。现在我们知道，这种药物还能作用于大脑以调节血糖水平。（Rena 等人，2017 年发表于《糖尿病学》）
研究人员并没有止步于此。
在一项针对肥胖小鼠的实验中，研究人员将微量二甲双胍直接注射到小鼠的大脑中，结果发现，该药显著降低了它们的血糖水平。
“仅仅 1 微克（μg）的二甲双胍就能产生效果，这比啮齿动物口服或外周注射所需的剂量低了数千倍……表明大脑对二甲双胍高度敏感，”研究人员在论文中写道。
团队指出，二甲双胍在大脑中的工作原理是激活一类被称为 SF1 神经元的细胞。这些细胞有助于调节体内的代谢过程，包括血糖水平、食欲和能量平衡。
我们对二甲双胍如何在脑部 VMH 通路中实现这些效果了解得越多，就越有可能开发出全新的治疗方法——而且这不仅仅是为了控制血糖。
此前基于猕猴的一项实验研究表明，每日服用二甲双胍可能具有延缓大脑衰老的潜力。
这种药物还被发现与人类的抗衰老效果存在关联，这意味着它可能具有延长人类寿命的潜力。
对于福田和他的团队来说，这一切意味着关于这种强大且充满前景的药物，以及它在体内的运作路径，我们还有很多可以发掘的地方。
“这些发现为开发直接针对大脑这一通路的新型糖尿病治疗方法打开了大门，”福田说。“此外，二甲双胍还因其他健康益处而闻名，比如延缓大脑衰老。我们计划进一步研究，大脑中这一相同的 Rap1 信号通路是否也对该药在脑部发挥的其他已知功效负责。”
编译自 ScienceAlert，原文链接：点击阅读。作者：彼得·多克里尔 (Peter Dockrill)。
